Clinicopathological Characteristics and Outcomes of Colorectal Cancer With Heterogenous Staining of Mismatch Repair Protein.

Abstract

Scant data are available on heterogenous staining of mismatch repair protein in colorectal cancer. This study aimed to improve insights into clinicopathologic features and prognosis of colorectal cancer harboring heterogenous mismatch repair protein staining. A single-center retrospective observational study. This study was conducted in a tertiary referral center in China between 2014 and 2018. Patients with colorectal cancers with heterogenous staining of mismatch repair protein were included. Clinicopathologic and molecular features and survival outcomes were analyzed. A total of 151 of 6721 colorectal cancers (2.2%) exhibited heterogenous staining for at least 1 mismatch repair protein, with intraglandular heterogeneity being the most common pattern (89.4%). Heterogenous mutL homolog 1 staining was significantly associated with distant metastasis ( p = 0.03), whereas heterogenous mutS homolog 2 staining was associated with left-sided ( p = 0.03) and earlier pT stage tumors ( p = 0.02). The rates of microsatellite instability-high, K -ras and BRAF mutation were 12.6%, 47.3%, and 3.4%, respectively. Microsatellite instability-high was significantly associated with higher intraglandular mutS homolog 6 heterogeneity frequency ( p < 0.001) and decreased mutS homolog 6 expression level (<27.5%, p = 0.01). BRAF mutation was associated with the coexistence of intraglandular and clonal heterogeneity ( p = 0.003) and decreased PMS1 homolog 2 expression level ( p = 0.01). Multivariable analysis revealed that progression-free survival was significantly associated with tumor stage ( p = 0.003), stroma fraction ( p = 0.004), and heterogenous PMS1 homolog 2 staining ( p = 0.02). Overall survival was linked to tumor stage ( p = 0.006) and BRAF mutation ( p = 0.01). The limitations of this study include the absence of testing for mutL homolog 1 promoter methylation and mismatch repair gene mutations, its retrospective design, and insufficient data related to direct comparison with deficient mismatch repair and proficient mismatch repair colorectal cancer. Heterogenous mismatch repair protein staining in colorectal cancer exhibits distinct associations with tumor location, stage, microsatellite instability, BRAF mutation, and prognosis. It is recommended to report mutS homolog 6 heterogeneity as it may indicate microsatellite instability-high. See Video Abstract . ANTECEDENTES:Son pocos los datos disponibles sobre la tinción heterogénea de la proteína reparadora de errores de emparejamiento en casos de cáncer colorrectal.OBJETIVO:Este estudio tuvo como objetivo el mejorar los conocimientos sobre las características clínico-patológicas y el pronóstico del cáncer colorrectal que alberga tinción heterogénea de proteínas reparadoras del emparejamiento.DISEÑO:Estudio observacional retrospectivo y unicéntrico.ÁMBITO:El presente estudio fué realizado en un centro de referencia terciario en China entre 2014 y 2018.PACIENTES:Se incluyeron cánceres colorrectales con tinción heterogénea de la proteína reparadora de errores de emparejamiento.PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADOS:Se analizaron las características clínico-patológicas y moleculares como también los resultados de la sobrevida.RESULTADOS:Un total de 151 de 6721 cánceres colorrectales (2,2%) exhibieron tinción heterogénea para al menos una proteína reparadora de error de emparejamiento, siendo la héterogenicidad intraglandular el patrón más común (89,4%).La tinción heterogénea de MLH1 se asoció significativamente con metástasis a distancia (p = 0,03), mientras que la tinción heterogénea de MSH2 se asoció con tumores del lado izquierdo (p = 0,03) y en casos de estadío pT anterior (p = 0,02). Las tasas de inestabilidad alta de microsatélites, la mutación KRAS y BRAF fueron del 12,6%, 47,3% y 3,4%, respectivamente.La inestabilidad alta de microsatélites se asoció significativamente con una mayor frecuencia de heterogenicidad intraglandular de MSH6 (p <0,001) y una disminución del nivel de expresión de MSH6 (<27,5%) (P = 0,01). La mutación BRAF se asoció con la coexistencia de heterogenicidad intraglandular y clonal (p = 0,003) y una disminución del nivel de expresión de PMS2 (p = 0,01).El análisis multivariable reveló que la sobrevida libre de progresión se asoció significativamente con el estadio del tumor (p = 0,003), la fracción del estroma (p = 0,004) y la tinción heterogénea de PMS2 (p = 0,02). La sobrevida general estuvo relacionada con el estadio del tumor (p = 0,006) y la mutación BRAF (p = 0,01).LIMITACIONES:Las limitaciones del presente estudio incluyen la ausencia de pruebas para la metilación del promotor MLH1 y las mutaciones del gen de reparación de errores de coincidencia. También se incluye el diseño retrospectivo y los datos insuficientes relacionados con la comparación directa de la reparación deficiente de errores de emparejamiento y los casos de cáncer colorrectal competente en la reparación de errores de emparejamiento.CONCLUSIONES:La tinción de proteínas reparadoras de errores de emparejamiento en casos de cáncer colorrectal exhibe asociaciones distintas con la localización y el estadío del tumor, la inestabilidad de los microsatélites, la mutación BRAF y el pronóstico. Se recomienda informar de la heterogenicidad de MSH6, ya que puede indicar una inestabilidad alta de los microsatélites. (Traducción-Dr. Xavier Delgadillo ).