Exploring the Somatic Mutation Landscape of T4N0: A Comparative Perspective on Late Stage II and Stage III Colon Cancer.

Abstract

Among the facets of colon cancer pathogenesis is the survival paradox between T4N0 (stage II) colon cancer and anyTN1 (stage III) colon cancer. There are limited genomic studies investigating why a T4N0 disease is deemed worse than stage III colon cancer. We demonstrate a multifaceted approach to unraveling the genomic intricacies of T4N0 colon cancer and how it differs from T123N0 and anyTN1 colon cancer using somatic mutation information. Retrospective study of somatic mutations and their prognostic impact on survival. Conducted using The Cancer Genome Atlas and National cBioPortal for Cancer Genomics. We stratified our samples based on TNM staging: T4N0, T123N0, and anyTN1. We compared mutation frequency between groups using the Fisher exact test at p ≤ 0.05. We performed pathway analysis to map biological networks enriched with somatic mutations. We investigated somatic mutation interaction and validated our results with Kaplan-Meier survival analysis on independent data sets. We observed 30 significantly differentially mutated genes that are unique to T4N0 colon cancer after T123N0 and anyTN1 comparisons. Among these genes, DIDO1, CACNA1B , and ALMS1 showed somatic mutation interaction in a co-occurring pattern with other mutated genes. Pathway analysis revealed ephrin B signaling, nitric oxide signaling, and calcium signaling to be enriched with mutations and contribute to T4N0 pathogenesis. Survival analysis further substantiated our findings. Retrospective study and patient numbers. There are patterns of somatic mutation in T4N0 colon cancer tumors that are significantly absent in T123N0 and anyTN1 colon tumors. Somatic mutation interaction highlighted the role of DIDO1 , CACNA1B , and ALMS1 in T4N0 pathogenesis, which contained appreciable mutations that were predicted to be severe. Among these genes, DIDO1 was associated with a decrease in survival. See Video Abstract . ANTECEDENTES: Entre las facetas de la patogénesis del cáncer de colon se encuentra la paradoja de supervivencia entre el cáncer de colon T4N0 (estadio II) y el cáncer de colon anyTN1 (estadio III). Existen pocos estudios genómicos que investiguen por qué la enfermedad T4N0 se considera peor que el cáncer de colon en estadio III.OBJETIVO:Demostramos un enfoque multifacético para desentrañar las complejidades genómicas del cáncer de colon T4N0 y sus diferencias con el cáncer de colon T123N0 y anyTN1 utilizando información sobre mutaciones somáticas.DISEÑO:Estudio retrospectivo de mutaciones somáticas y su impacto pronóstico en la supervivencia.CONFIGURACIÓN:Realizado con el Atlas del Genoma del Cáncer y el National cBioPortal for Cancer Genomics.PACIENTES:Estratificamos nuestras muestras según la estadificación TNM: T4N0, T123N0 y anyTN1.MEDIDAS PRINCIPALES DE RESULTADOS:Comparamos la frecuencia de mutaciones entre los grupos mediante la prueba exacta de Fisher con un valor de p ≤ 0,05. Realizamos un análisis de vías para mapear redes biológicas enriquecidas con mutaciones somáticas. Investigamos la interacción de mutaciones somáticas y validamos nuestros resultados mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en conjuntos de datos independientes.RESULTADOS:Se observaron 30 genes con mutaciones significativamente diferenciales, exclusivos del cáncer de colon T4N0, tras las comparaciones entre T123N0 y anyTN1. Entre estos genes, DIDO1, CACNA1B y ALMS1 mostraron interacción de mutaciones somáticas en un patrón coexistente con otros genes mutados. El análisis de vías reveló que la señalización de efrina B, la señalización de óxido nítrico y la señalización de calcio estaban enriquecidas con mutaciones y contribuían a la patogénesis de T4N0. El análisis de supervivencia confirmó aún más nuestros hallazgos.LIMITACIONES:Estudio retrospectivo y número de pacientes.CONCLUSIONES:Existen patrones de mutación somática en los tumores de cáncer de colon T4N0 que están significativamente ausentes en los tumores de colon T123N0 y anyTN1. La interacción de mutaciones somáticas destacó el papel de DIDO1, CACNA1B y ALMS1 en la patogénesis de T4N0, que contenía mutaciones apreciables que se predijo que serían graves. Entre estos genes, DIDO1 se asoció con una disminución de la supervivencia. (Traducción-Yesenia Rojas-Khalil ).